E31 人类为了瘦，都付出了什么代价？减肥药恐怖故事集

你是不是也有过这样的困扰:夜里翻来覆去睡不着,或者半夜频繁醒来?又或是在白天毫无征兆地突然犯困?今天的主角orexin,正是大脑里调节睡眠与清醒的关键开关。 今年的拉斯克奖,被称为"诺奖风向标",颁给了发现食欲素(orexin)的两位科学家。虽然我们没能押中诺奖,但不妨借着这股热度,聊聊这项同样"诺奖级"的发现。 斯坦福大学从上世纪70年代起,就饲养了一群一兴奋会突然瘫倒，会“猝睡”的狗狗，很像人类一种叫“发作性睡病”的罕见病。科学家埃马纽埃尔·米尼奥(Emmanuel Mignot)花了十多年追踪,最终锁定食欲素受体基因的突变是致病元凶。几乎同一时期,日本科学家柳泽正史(Masashi Yanagisawa)在寻找"孤儿受体"的配体时,发现了食欲素及其受体。两条完全独立的研究路线,在同一个分子上相遇,共同揭示了orexin在睡眠调节中的核心地位。 这个发现很快转化成了药物:基于"阻断orexin"的思路,新一代安眠药问世;而在2026年8月,FDA批准了首款从病因入手、激活orexin受体的发作性睡病新药。同一个分子,两种相反的用药策略。 发作性睡病虽然是罕见病,但GLP-1药物的经历告诉我们,一类药物的商业版图,往往会远远超出它最初的适应症。orexin药物的未来,或许不止于治疗疾病。那么,它会取代我们每天早上的那杯咖啡吗? (02:01) orexin：一个同时管睡眠、食欲和压力的分子 (04:01) 三十年的追寻 (07:48) 斯坦福那群一兴奋就"睡倒"的狗，藏着什么秘密？ (11:43) 明明管睡觉，为什么叫"食欲素"？ (15:37) 甲流疫苗引发发作性睡病？免疫系统的一次误伤 (23:26) 新一代安眠药 (27:14) 白天老犯困就是发作性睡病吗？怎么诊断 (31:15) 帕金森与睡眠障碍：从神经元丢失到REM睡眠异常 (39:01) FDA批准首款激活orexin受体的发作性睡病新药 本期嘉宾介绍 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

这期我们聊聊"阳光维生素"。 提到维生素D，大家可能第一反应是课本上说的"缺乏会导致佝偻病"，但其实维生素D对我们健康的影响远不止于此，它和糖尿病、心血管、免疫系统和神经退行性疾病都有潜在关联。 本期我们请到了营养流行病学家刘琰博士，详解维生素D的合成过程、食物来源和补充剂选择。为什么在日照充足的地方也有人缺乏？补剂和晒太阳效果一样吗？过量补充会不会中毒？不同人群该如何科学补充？ (02:05) 工业革命时期的城市疾病与阳光之间的关系 (04:06) 维生素D的合成与人体健康 (06:24) 如何“正确”晒太阳？ (09:35) 过量维生素D摄入是否安全？ (16:01) 维生素D缺乏与肥胖、疾病关系 (22:26) 为什么阳光充足的印度与阿富汗，维生素D缺乏问题普遍？ (28:51) 维生素D x 免疫：从分子层面理解维生素如何增强免疫力 (32:04) 维生素D在神经系统中的功能 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🥑 刘琰博士：营养流行病学博士，现任职于北京安贞医院临床与流行病研究中心。专注于营养流行病学与心血管慢病防治，致力于用人群大数据为临床精准营养提供科学依据。 常驻嘉宾 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。 这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。 近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。 但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？ 这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题： 为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？

生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险？临床试验怎么说？ 近期，在科学杂志上，加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里，滴酒不沾，还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病？" 围绕预防，研究者早已列出一长串"良好习惯"：健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决，这些做法，在真实世界里究竟能把风险降低多少？这一期，我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER，都投入巨大：花几百万美元，找来几千个人，配上营养师、健身教练、心理医生，全套生活方式的干预两年，然后看看，效果到底有多大？ 在此基础上，我们来进一步讨论这两个问题：被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防"，对我们每个人来讲，到底意味着什么？为什么社会层面的生活方式干预，可能会是关键？ (00:43) 门诊里的困惑：我什么都做对了，为什么还是得了？ (02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素，与「45% 可预防」 (03:13) 人群归因风险：那 45% 不是给你个人的保险单 (04:11) 芬兰 FINGER：两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预 (08:12) 结果揭晓：0.2 对 0.16，统计显著但效应微乎其微 (10:21) 这 0.04 到底值不值？从免疫治疗 30% 应答率说起 (11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank (16:11) 美国 POINTER：延缓认知老化 1–2 年，与高知人群的天花板效应 (22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐：这是社会层面的问题 (24:47) 好消息：欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。 (28:57) 不如我们来做平行世界实验吧！