E24 拿错鸡屁股，意外发现免疫细胞发育机制？

你是不是也有过这样的困扰:夜里翻来覆去睡不着,或者半夜频繁醒来?又或是在白天毫无征兆地突然犯困?今天的主角orexin,正是大脑里调节睡眠与清醒的关键开关。 今年的拉斯克奖,被称为"诺奖风向标",颁给了发现食欲素(orexin)的两位科学家。虽然我们没能押中诺奖,但不妨借着这股热度,聊聊这项同样"诺奖级"的发现。 斯坦福大学从上世纪70年代起,就饲养了一群一兴奋会突然瘫倒，会“猝睡”的狗狗，很像人类一种叫“发作性睡病”的罕见病。科学家埃马纽埃尔·米尼奥(Emmanuel Mignot)花了十多年追踪,最终锁定食欲素受体基因的突变是致病元凶。几乎同一时期,日本科学家柳泽正史(Masashi Yanagisawa)在寻找"孤儿受体"的配体时,发现了食欲素及其受体。两条完全独立的研究路线,在同一个分子上相遇,共同揭示了orexin在睡眠调节中的核心地位。 这个发现很快转化成了药物:基于"阻断orexin"的思路,新一代安眠药问世;而在2026年8月,FDA批准了首款从病因入手、激活orexin受体的发作性睡病新药。同一个分子,两种相反的用药策略。 发作性睡病虽然是罕见病,但GLP-1药物的经历告诉我们,一类药物的商业版图,往往会远远超出它最初的适应症。orexin药物的未来,或许不止于治疗疾病。那么,它会取代我们每天早上的那杯咖啡吗? (02:01) orexin：一个同时管睡眠、食欲和压力的分子 (04:01) 三十年的追寻 (07:48) 斯坦福那群一兴奋就"睡倒"的狗，藏着什么秘密？ (11:43) 明明管睡觉，为什么叫"食欲素"？ (15:37) 甲流疫苗引发发作性睡病？免疫系统的一次误伤 (23:26) 新一代安眠药 (27:14) 白天老犯困就是发作性睡病吗？怎么诊断 (31:15) 帕金森与睡眠障碍：从神经元丢失到REM睡眠异常 (39:01) FDA批准首款激活orexin受体的发作性睡病新药 本期嘉宾介绍 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

这期我们聊聊"阳光维生素"。 提到维生素D，大家可能第一反应是课本上说的"缺乏会导致佝偻病"，但其实维生素D对我们健康的影响远不止于此，它和糖尿病、心血管、免疫系统和神经退行性疾病都有潜在关联。 本期我们请到了营养流行病学家刘琰博士，详解维生素D的合成过程、食物来源和补充剂选择。为什么在日照充足的地方也有人缺乏？补剂和晒太阳效果一样吗？过量补充会不会中毒？不同人群该如何科学补充？ (02:05) 工业革命时期的城市疾病与阳光之间的关系 (04:06) 维生素D的合成与人体健康 (06:24) 如何“正确”晒太阳？ (09:35) 过量维生素D摄入是否安全？ (16:01) 维生素D缺乏与肥胖、疾病关系 (22:26) 为什么阳光充足的印度与阿富汗，维生素D缺乏问题普遍？ (28:51) 维生素D x 免疫：从分子层面理解维生素如何增强免疫力 (32:04) 维生素D在神经系统中的功能 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🥑 刘琰博士：营养流行病学博士，现任职于北京安贞医院临床与流行病研究中心。专注于营养流行病学与心血管慢病防治，致力于用人群大数据为临床精准营养提供科学依据。 常驻嘉宾 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。 这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。 近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。 但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？ 这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题： 为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？

咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。 GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。 这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？ (00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意 (01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人 (05:58) 挨冻能减肥吗 (11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压 (14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族 (18:29) 奥利司他与成人纸尿裤 (22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1 (30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针 (37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用 (42:00) 下一站 INHBE / ALK7 [1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15. 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。